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写意人物|沈月雷的RenMab小鼠和他的抗体研发江湖!

发布者: 发布时间:2019-10-21 浏览次数:494次


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2008年,经济危机正在席卷全球,彼时在美国马萨诸塞州Worcester,一个择业不理想的免疫学博士选择创办了一家名为“Biocytogen”的公司。


在以模式动物赚了第一桶金之后,2009年,这名年轻人回到北京,这家名不见经传的公司也有了一个中文名字“百奥赛图”。


2019年,百奥赛图已在两岸三地开花,全球员工累计800余人,今年8月更是完成5.43亿元D轮融资,在行业吸睛无数。


中国抗体药研发黄金时代的十年,当年的年轻创业者早已蜕变成国内模式动物行业的老兵,沈月雷和他新推出的重磅明星平台RenMab也正在拉开一个新的抗体研发江湖!


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沈月雷博士


2019年10月31日,沈月雷博士将出席同写意15周年,并在分论坛二“新型抗体产业及全球化开发”上展开主题演讲“ 人源化动物模型在新型抗体药物开发中的应用 ”,并盛大发布明星平台RenMab。



 从PD-1的上帝之手开始说起


2014年7月,百时美施贵宝(BMS)的Opdivo(O药)在日本被批准上市,标志着以PD-1(L1)为代表的免疫疗法正式引爆全球。


自此,国际市场上,2个获批的PD-1抗体(Keytruda与Opdivo)、3个获批的PD-L1抗体(Tecentriq、Bavencio与Imfinzi)轮番上阵,拿下全球销售傲人数字。


PD-1的成功在沈月雷看来,就像抗体药物研发历史上的“上帝之手”,它让肿瘤免疫从无人问津到炙手可热。BMS成功之后,PD-1也成了国内最容易fast follow的靶点,一时蜂拥而至,赛道拥挤。


“但这样的靶点,之前之后都难以再现,以后的抗体药物研发路在何方?”


沈月雷一语道出好靶点稀缺的困境,并表示肿瘤免疫依然是今后新药研发的热点,尤其看好Combo(药物联用)和双特异性抗体。


沈月雷向写意君介绍,目前国际上在研抗体药物靶点不足1500个,其中位于临床阶段的靶点不到400个,大部分药物都还处于早期阶段。


以GPCR为例,从1942年开始到现在,有40%的药物是针对GPCR Family,但FDA只批准了2个此类抗体:即 Erenumab(Amgen)和Mogamulizumab(Kyowa Hakko Kirin),GPCR抗体药物开发难始终处于困境。


虽然从文献中找到一些潜在的新靶点似乎是一条破困之路。


然而,Amgen的100名科学家组成的团队,曾做过这样的试验,他们试图重现由知名实验室在顶级期刊上发表的53篇癌症研究重磅文章里的研究结果,结果发现只有6篇可以重复出来,仅10%的可重复比例实在令人震惊,但类似的结果在Bayer科学家的调研中也被证实。


这表明很多paper刊登的研究结果或有很大误导性,在药物研发的过程中,如何继续这些靶点的验证是一项重要的命题。当然,对复杂的生物学机制的了解程度不深,更是让药物研发变得艰难。



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来源:BIOCYTOGEN



抗体药物开发,To VC还是To 病人?


抗体药物开发的成功一直是一个低概率行为。国外新靶点开发成功的概率约为9%,在中国有可能更低。为什么会有这样的一个结果?


沈月雷介绍,这或与国内外药企对体内药效的重视程度不同相关。国外大药企在开展临床试验前,多会进行系统、缜密甚至在国内看来有些繁杂的层层体内药效验证,而在国内却恰恰不同,部分企业拿到抗体就想进临床,希望赶紧有个阳性结果,好去报IND。


体内药效是临床前药物研发最关键的一步,但也是国内部分企业为了“抢时间”忽视的一步。


如何尊重并正确理解动物试验结果至关重要,“实验结果是To VC还是To 病人?这是两种完全不同的抉择”,沈月雷博士强调。


有人说动物有效人不一定有效,但如果动物体内都没有效果,又如何对“上临床”有信心?


如果用药后我们看到肿瘤在小鼠模型里消失了,我会预测这个抗体或靶点在临床上是有效的;而如果在老鼠体内的TGI只有50%,那么可能会在临床上无效。有没有效也要看有没有合适的动物模型来进行靶点的验证。


讲到百奥赛图的靶点人源化老鼠,沈月雷很兴奋。“我们的靶点人源化老鼠具有很好的可转化性”。以CTLA4,PD-1,PD-L1抗体为例,通过比较动物模型vs临床试验发现:

  • 在普通小鼠里,PD-1抗体Keytruda不能抑制肿瘤生长,而在hPD-1人源化小鼠里,Keytruda 展示出良好的肿瘤抑制效果,这是因为Keytruda不能识别“鼠”的PD-1,只识别“人”的PD-1。


  • 在hCTLA4人源化小鼠里,Yervoy(anti-hCTLA4)展示出良好的体内药效;及在PD-1/PD-L1双人源化小鼠,PD-L1抗体Tecentriq也展现出良好的体内药效,同时都具有很好的剂量相关性。


  • 此外,在PD-1/CTLA4双人源化小鼠,Keytruda和Yervoy也展现出良好的联合作用。



来源:BIOCYTOGEN



其实联合的这个结果在临床数据出来之前饱受争议,很多人认为真实的临床效果不一定好,但结果临床数据出来后确实很好,显示和动物模型一致。


Mice Never Lie,老鼠不会说谎,这是采访过程中,沈月雷反复提及的一句话。



RenMab,迄今全球基因原位替换最全的抗体人源化小鼠平台 


除了用来进行药效验证的靶点人源化模型,百奥赛图今年4月在AACR上亮相的重磅明星全人抗体小鼠平台RenMab也是吸睛无数。


说到人源化小鼠模型主要代表公司,Genpharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix定是其中不可或缺的一笔,去年广为传播的”两只小鼠的江湖“讲的正是它们的故事。


沈博士介绍,百奥赛图团队最新开发成功的RenMab,是通过将小鼠重链和k轻链基因原位置换为人抗体基因(Mb级),最终在小鼠体内生成全人单克隆抗体,而非鼠源或人鼠嵌合抗体。


他强调,其实做抗体人源化鼠是相当难的。百奥赛图的RenMab替换了人抗体重链基因所有VDJ区域和kappa轻链所有VJ区域,是全世界迄今替换最全的抗体人源化小鼠,具有最完整的抗体多样性,也更容易获得好的抗体。


此外,因为Renmab将小鼠所有的V区均置换成人的V区,所以将来免疫之后得到的抗体均为全人抗体序列,从而避免了只置换部分V区得到部分鼠源化抗体的可能,这也是平台是最核心的技术。


据悉,百奥赛图目前已经几乎将所有的免疫检查点人源化老鼠模型建立完毕,并被全球抗体开发企业广泛使用。


此外,百奥赛图每年还会在RenMab上做200-300个靶点的基因敲除,然后通过DNA和蛋白免疫产生相应靶点的人源化抗体,同时会用这200-300个靶点的抗体及其靶点人源化小鼠去开展药效验证,最终对体内有药效的抗体做出细胞株,产生蛋白。



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RenMab平台



你给我一个靶点,我还你一个IND申报


平台的建立是一件浩大的工程,沈月雷向写意君介绍,从09年最开始的基因Targeting,到2014年初开始建RenMab平台,2016年开始抗体开发,建动物房,大规模繁殖靶点人源化老鼠。近两年开展药效验证服务,今年开始做蛋白生产,同时还帮客户做临床申报。


过去十年间,百奥赛图成功转变了商业模式:从单一的模式动物服务商转变为全面而独特的一站式新药研发服务商,涵盖基因编辑动物模型的制备及大规模繁育、药理药效、抗体研发服务。


谈及与其他动物模型公司的不同,沈月雷表示,百奥赛图希望拿掉“只是模型动物服务商”的标签,更准确的定位是一站式的临床前药物研发服务平台,更简单的说即:你给我一个靶点,我可以还你一个IND申报。


“目前国内绝大部分做肿瘤免疫抗体创新药的企业基本都是百奥赛图的客户,这其中就包括信达、百济、君实、恒瑞、天境、康宁杰瑞、科望等等;而TOP20的跨国药企中有17家也都有合作。” 沈博士很自豪地向写意君介绍。


百奥赛图独特的优势是可以预测未来靶点研发的方向,目标做到只要客户有想要测试的靶点,就能立即提供相应动物模型。



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来源:BIOCYTOGEN



未来肯定不会被收购,也拒绝独家合作的模式


百奥赛图从销售小鼠模型到一站式服务平台,走了很长的路,在谈及未来的商业模型有何规划时,沈月雷向我们介绍“动物出售”和“合作开发”相结合将是重要的方向。


他表示“我们可以在不同阶段与药企进行合作,与祐和医药的合作便是这种模式。“


2019年10月14日,祐和医药宣布美国FDA批准其以CTLA-4为靶点的在研新药YH001的IND申请,进而将在美国进行临床试验。YH001正是祐和医药与百奥赛图共同开发的项目。


此外,他还表示自身更喜欢做平台,因为选择做药,一个企业只能做有限的几个靶点。而平台可以做大规模的靶点开发,选择与很多药企合作,如此通过平台开发出来的动物模型,可以加速每个药物研发项目的进度,更好的造福人类。


谈到目前国际上比较好的人源化小鼠平台很多都走向了被大药企收购的结局,百奥赛图未来是否接受被收购时。沈月雷很坚定的表示:“未来肯定不会被收购,也拒绝独家合作的模式,因为我们的愿景就是让全球各个药企都能够用上我们的人源化小鼠,为他们提供动物体内药效最好的抗体。”


对于未来上市打算,沈月雷表示计划在2022年至2023年,投资方对于目前企业上市没有给与很大的压力。这得益于与投资人的良好沟通,百奥财富、国投创业、招银国际、中国人寿等投资机构伙伴都比较理性,深刻理解生物医药行业是一个长线投资的过程。


其实百奥赛图自成立以来,资金上一直充盈,去年融资4.1亿,今年融资5.43亿。采访最后沈月雷表示:“感觉自己及团队很幸运,赶上了中国生物医药研发的黄金十年。”



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过去2年,百奥赛图共融资9.53亿元人民币



后记


百奥赛图模式的成功及其每年春季声势浩大的“模式动物大会“,让大众错以为沈月雷是一个很爱社交的人,然而私下的他是一个地道的“理科男”,茶水饮料是水就行,不爱唱歌。喜欢宅在家里看书,不喜欢约人吃饭,不太爱见人。爱看专业书及文献,尤其喜欢人物传记,想做任正非一样的人,坚守原创知识产权和独特创新力,希望百奥赛图能够做成华为一样的公司。在公司管理上,笑称自己不是特别懂管理,没有KPI考核,希望用潜移默化的高要求服务品质影响大家。



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百奥赛图团队合影


沈月雷博士

百奥赛图基因生物技术有限公司的创始人兼CEO


沈月雷博士是百奥赛图基因生物技术有限公司的创始人兼CEO。本科毕业于武汉大学病毒学及分子生物学系,获中国食品药品检定研究院免疫学硕士,2003年获University of Massachusetts School of Medicine 免疫学博士,并于HHMI/纽约大学医学院Dan Littman实验室进行博士后训练。具有超过25年的免疫学、分子生物学和基因敲除类模式动物制备和研究经验。2008年在美国马萨诸塞州Worcester创立了Biocytogen,2009年回国创办北京百奥赛图基因生物技术有限公司。过去十年间,百奥赛图成功转变了商业模式:从单一的模式动物服务商转变为全面而独特的一站式新药研发服务商,涵盖基因编辑动物模型的制备及大规模繁育、药理药效、抗体研发服务。




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