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炎症性肠炎( IBD)模型


IBD模型介绍


炎症性肠炎( Inflammatory Bowel Disease, IBD)是结肠或胃肠道的非特异性慢性炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD),有相似的临床症状包括反复发作的腹泻、腹痛、肠出血/便血、发热,体重减轻。IBD的致病机理尚不明确,研究表明易感基因、免疫系统、外界环境和肠道微生物等多种因素均与疾病发生相关。目前有多种临床前小鼠模型用于研究IBD,基于不同诱导方法得到的疾病模型具有特定的用途。葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate Sodium Salt,DSS)诱导的小鼠肠炎模型是使用最广泛的化学诱导小鼠IBD模型。通过将DSS溶于饮用水中诱发急性溃疡性肠炎或者慢性结肠炎,破坏小鼠肠上皮细胞,非特异性免疫细胞释放细胞因子,最终导致黏膜屏障的完整性遭到破坏,动物表现出明显的体重减轻、稀便、便血以及粒细胞浸润现象,在临床症状和病理特征上与人类的溃疡性结肠炎极其相似。

百奥赛图在C57BL/6小鼠上建立了稳定的DSS诱导IBD疾病模型,可用于炎症性肠炎的临床前研究和药效评价。


IBD小鼠疾病模型用于评价炎症性肠炎药物环孢菌素A(Ciclosporin A, CsA)的药效


模型制备示意图


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临床评分


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C57BL/6小鼠连续7天饮用含DSS的饮用水,全程记录体重变化,并进行临床评分。(A-C)各组动物体重变化趋势。(D)各组动物临床评分。实验数据显示,造模组(G2-DSS)相对于未造模组(G1-Vehicle),动物体重有所下降,且临床评分明显升高;给药组(G3-DSS-CSA low dose和G4-DSS-CSA high dose)的动物体重变化不明显,临床评分略有升高。这表明DSS诱发C57BL/6小鼠炎性肠病疾病模型造模成功,CsA对小鼠炎性肠病疾病模型的临床症状有缓解,并且呈现剂量依赖效应。


大体取材与结肠评价


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DSS诱发C57BL/6小鼠炎性肠病疾病模型7天后,取结肠进行称重和测量长度。(A)结肠长度比较。(B)各组动物结肠重量与体重比值。(C)各组动物结肠重量与结肠长度比值。实验数据显示,造模组(G2-DSS)相对于未造模组(G1-Vehicle),结肠重量和长度明显异常;给药组(G3-DSS-CSA low dose和G4-DSS-CSA high dose)的结肠重量和长度相对较好。这表明CsA对DSS诱发小鼠炎性肠病疾病模型的结肠症状有所缓解。


病理分析


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取DSS诱发C57BL/6小鼠炎性肠病疾病模型的结肠,将组织切片进行病理检测。(A)各组动物结肠H&E染色图示。(B)各组动物结肠病理评分。实验数据显示,造模组(G2-DSS)相对于未造模组(G1-Vehicle),肠上皮细胞受到破坏,肠道黏膜层完整性遭到破坏,炎性细胞大量浸润;而给药组(G3-DSS-CSA low dose和G4-DSS-CSA high dose)的结肠症状明显缓解,且表现出剂量效应。

综合临床评分、大体取材和结肠评价、病理分析结果,表明DSS诱发C57BL/6小鼠炎性肠病疾病模型造模成功,环孢菌素A(CsA)能够显著缓解DSS诱发炎性肠病结肠病损,且表现出剂量效应。


参考文献:


1. Elson, C.O., Sartor, R.B., Tennyson, G.S. & Riddell, R.H. Experimental models of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 109, 1344-1367 (1995).

2. Kiesler, P., Fuss, I.J. & Strober, W. Experimental Models of Inflammatory Bowel Diseases. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 1, 154-170 (2015).

3. Mourad, F.H., Yau, Y., Wasinger, V.C. & Leong, R.W. Proteomics in Inflammatory Bowel Disease: Approach Using Animal Models. Dig Dis Sci 62, 2266-2276 (2017).