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西方饮食(WD)诱导的NASH小鼠模型

西方饮食(WD)诱导的NASH小鼠模型构建


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西方饮食饲料是含21%脂肪、50%碳水化合物和1.5%胆固醇的高脂、高胆固醇饲料,该饮食诱导的NASH模型发展为肥胖、糖耐量受损和肝脏脂肪变性。

西方饮食(WD)诱导的NASH模型。将野生型雄性C57BL/6J小鼠随机分为2组,分别给予标准饲料(STD)和西方饮食(WD)饲料及高葡萄糖和高果糖水,喂养22周后检测各项指标。(A)西方饮食(WD)诱导NASH小鼠模型示意图;(B)体重;(C)空腹血糖;(D)糖耐量检测;(E)糖耐量检测血糖水平的曲线下面积;(F)肝脏重量;(G)肝重与体重比;(H)血清ALT浓度;(I)血清总胆固醇;(J)肝脏组织病理切片的HE染色;(K) NAFLD活动度评分(NAS)。结果显示:WD诱导组与STD组相比,体重增加、空腹血糖和糖耐量试验血糖显著升高;肝重量、血清ALT浓度和血清总胆固醇浓度显著升高;肝组织病理切片的HE染色显示明显的脂肪变性,NAS评分显著增高。以上结果说明WD诱导能成功建立NASH小鼠模型。数据为平均值±SEM,n = 8。


NASH小鼠模型用于评价治疗糖尿病的抗胰高血糖素受体(GCGR)抗体药物Crotedumab的药效


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GCGR抗体Crotedumab减轻了WD诱导的NASH小鼠模型的代谢紊乱。(A)NASH模型建立及用药方案示意图。8周龄C57BL/6雄性小鼠喂食标准饲料(STD)或含21%脂肪、50%碳水化合物和1.5%胆固醇的高脂、富含胆固醇饲料(西方饮食;WD)22周。在第13周分析血糖水平和进行葡萄糖耐量试验。在第14周采集血液并分析ALT和血胆固醇,采血后给予Crotedumab(内部合成)治疗;(B)体重;(C)禁食血糖;(D-E)糖耐量实验及曲线下面积相对值;(F)肝脏重量;(G)肝重与体重的比值;(H-I)血清ALT、总胆固醇浓度;(J-K)肝脏组织切片HE染色及NAS评分。结果显示:应用药物后,禁食血糖和糖耐量试验血糖显著性降低;肝脏重量及ALT轻微降低;血清总胆固醇浓度降低;肝组织脂肪变性、气球样变有所缓解。以上结果说明应用胰高血糖素受体(GCGR)抗体能明显减轻西方饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎症状。数据为平均值±SEM,n = 10。


参考文献:

1. Hernandez-Perez, E., Leon Garcia, P.E., Lopez-Diazguerrero, N.E., Rivera-Cabrera, F. & Del Angel Benitez, E. Liver steatosis and nonalcoholic steatohepatitis: from pathogenesis to therapy. Medwave 16, e6535 (2016).

2. Tsuchida, T., et al. A simple diet- and chemical-induced murine NASH model with rapid progression of steatohepatitis, fibrosis and liver cancer. J Hepatol 69, 385-395 (2018).

3. Farrell, G., et al. Mouse Models of Nonalcoholic Steatohepatitis: Toward Optimization of Their Relevance to Human Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology 69, 2241-2257 (2019).