YH004是一款安全性良好的重组人源化激动型4-1BB IgG1单克隆抗体。有效激活CD8+T细胞的同时，对于高表达4-1BB的Treg细胞具有良好的ADCC清除作用。

临床进展：

YH004正在澳大利亚开展一项在晚期实体瘤和复发/难治型非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者中进行的I期单药剂量爬坡研究。试验于2021年6月获得澳大利亚药监局（Therapeutic Goods Administration，TGA）的CTN（clinical trial notification）批准，并于2021年12月完成首例患者给药。截至2022年12月31日， 8名受试者入选并接受0.01 mg/kg（n=1）、 0.03 mg/kg（n=1）、 0.1 mg/kg（n=3）及0.3 mg/kg（n=3）的剂量。 2名受试者的病情稳定疗效评估最佳。所有与YH004相关的不良事件均为轻度或中度（1级或2级）。

试验编号：YH004002

NCT编号：NCT05040932

YH004的IND申请于2021年10月获得美国FDA批准。

YH004的IND申请于2022年1月7日获得国家药监局批准。

临床前试验表明：

1. 在食蟹猴体内毒理试验中，YH004即使在测试的最高剂量30mg/kg下亦未观察到肝毒性。在B-h4-1BB syngenic（同源）模型中，YH004的安全性显著优于urelumab。

2. 在人源化4-1BB MC38结直肠癌syngenic（同源）模型中， YH004在1.0 mg/kg的剂量水平下，与urelumab的抗肿瘤活性相当。与PD-1抗体联用，YH004比urelumab具有更好的抑瘤效果。

3. 肿瘤微环境中Treg具有高水平的4-1BB表达，YH004可以通过ADCC作用特异性清除Treg。

4. 体外研究表明，YH004比urelumab具有更高的结合人4-1BB亲和力。

5. YH004可以通过激活4-1BB促进CD8+T细胞的增殖和IL-2释放。

4-1BB靶点简介

4-1BB是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员之一，表达于肿瘤微环境中的活化T细胞。抗体介导的4-1BB刺激可以通过共刺激信号增强CD8+ T细胞效应因子释放，促进细胞增殖同时抑制细胞凋亡，最终提高抗肿瘤免疫反应。

BMS的4-1BB抗体药物urelumab（BMS-663513）是第一个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物。但目前还没有已上市的4-1BB药物。

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AACR2020：Optimization of novel anti-4-1BB antibodies on Biocytogen’s in vivodrug screening platform

AACR2019：Novel in vivo durg screening platform accelerated 4-1BB agonistic antibody development