YH008是一款PD-1 x CD40双特异性抗体，可用于治疗实体瘤。YH008在抑制PD-1的同时激活CD40。体内外实验结果表明， YH008具有PD-1依赖的CD40激动活性，可避免肿瘤微环境外的非特异性激活。
我们已分别于2022年12月及2023年3月获得美国FDA及国家药监局批准进行I期临床试验，这是YH008在晚期恶性实体肿瘤受试者中的首次人体研究，以评估YH008的安全性与耐受性，并确定最大耐受剂量或推荐剂量。
YH008结构
临床前实验表明：
1. 临床前研究中，YH008展现出了较母本单抗及联用更好的有效性。
图1. 在MC38肿瘤模型中，YH008比其母本单抗及联用有更强的抗肿瘤活性。
2. 在多种肿瘤模型中，YH008有比对标药和PD-L1 x CD40双抗更强的体内抗肿瘤活性。
图2. A) 在B16F10肿瘤模型中，YH008比PD-1对标药有更好的抗肿瘤活性;
B) 在MC38肿瘤模型中，YH008比PD-L1 x CD40双抗有更强的抗肿瘤活性。
3. YH008无系统毒性或肝毒性。
图3. YH008比selicrelumab（CD40单抗）类似物有更好的安全性。mAb: 20 mg/kg, BsAb: 26 mg/kg, i.p.
4. YH008需要人PD-1的结合才能激活人CD40通路。
5. YH008与人PD-1和CD40有高亲和力。
靶点简介
PD-1 (Programmed Death-1) 主要表达于T细胞和原代B细胞表面。PD-1的两种配体PD-L1和PD-L2在抗原呈递细胞 (APCs) 上广泛表达。PD-1与其配体相互作用，在免疫应答的负调控中发挥重要作用。PD-L1 在多种实体瘤中高表达。PD-1 和 PD-L1 相互作用可以减少 T 细胞活化，促进肿瘤免疫逃逸。通过使用抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体阻断 PD1 与 PD-L1 的结合，可以阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，恢复抗肿瘤免疫应答，消除肿瘤，被认为是肿瘤免疫治疗的基石靶点。
CD40是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，在APC（例如树突状细胞、B细胞、单核细胞）、非免疫细胞和肿瘤细胞上表达。APC通过与活化的Th（T helper cell）细胞上的配体CD154结合而被激活，对免疫反应的启动和放大至关重要。CD40的活化促进抗肿瘤T细胞反应，也可激活消减肿瘤的巨噬细胞，并间接激活NK细胞。与内皮细胞上的CD40L结合可刺激细胞因子和趋化因子的产生，可促进免疫细胞（如T细胞）对肿瘤的浸润。迄今为止的研究显示CD40的激活是一个肿瘤免疫疗法中除PD-1外最关键的调节点之一。但该靶点的毒性一直制约着CD40抗体药物的开发。通过PD-1依赖的CD40活化，YH008有望在解决CD40安全性的同时，通过两个靶点的协同效应，进一步增强药效。
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