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YH006


YH006是一款全人CTLA-4 x OX40 IgG1双抗,由共同轻链全人抗体鼠RenLite产生,是非常接近单抗的一种双抗结构形式。YH006主要通过更特异性地清除肿瘤浸润Treg细胞,来达到降低CTLA-4毒性和治疗肿瘤的目的。目前处于CMC阶段。

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图1. YH006结构


临床前实验表明:

1. 肿瘤浸润Tregs共表达且高表达CTLA-4和OX40。双靶点可更加特异性的识别肿瘤浸润Tregs。YH006有更强的体内抗肿瘤活性。

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图2. 在MC38 syngeneic小鼠肿瘤模型中,YH006比Ipilimumab类似物和Fc加强版的母本IgG1单抗更能抑制肿瘤生长


2. YH006使用共轻链解决双抗错配的问题,稳定性好,具有较好的成药性。

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图2. 一步获得纯度高、稳定性好的全人双抗YH006



靶点简介

CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4),又称CD152, 在T细胞的激活中起重要调节作用。CTLA-4表达在调节性T细胞(Treg)表面,与抗原提呈细胞(APCs)表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)结合时,可以竞争性抑制B7与效应性T细胞表面的CD28的结合,进而抑制T细胞的激活。因此,通过抑制性抗体抑制CTLA-4可以阻断这一机制,进而达到增强T细胞活性的目的。


通过阻断人体抗肿瘤反应的抑制信号来增强患者对肿瘤的免疫应答被认为是当前最有希望的肿瘤免疫疗法。CTLA-4和PD-1被认为是免疫系统的两个重要检查点(checkpoint),阻断它们可分别影响不同类型的T细胞进而启动抗肿瘤免疫攻击,被认为是肿瘤免疫治疗的基石靶点。


目前,仅有BMS的Ipilimumab (Yervoy) 一款靶向CTLA-4的单抗药物获批。


OX40是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员,是T细胞反应的重要共刺激因子。OX40不在初始(naïve)T 细胞上表达,而是于TCR结合后在CD4+和CD8+ T细胞上瞬时表达,增强TCR信号传导,促进增殖、存活及效应细胞因子的释放并防止T细胞耐受。此外,激活OX40可抑制Treg细胞产生并分泌抑制性细胞因子,包括IL-10及TGF-b等。同时,OX40对记忆T细胞的形成起重要作用。


目前没有已上市的OX40药物。