YH010是一款PD-L1 x IL-12全人抗体-细胞因子融合蛋白，激活IL-12通路，同时抑制PD-L1与PD-1的结合。此外，YH010还可能将IL-12R阳性T细胞与PD-L1阳性肿瘤细胞连接起来，进一步增强T细胞的特异性杀伤活性。YH010用于治疗实体瘤。目前处于药物发现阶段。

临床前实验表明

1. 体内实验结果表明，YH010的安全性取决于PD-L1抗体的靶向亲和力。缺乏PD-L1抗体的结合能力会导致体重下降和血清中ALT含量上升，出现严重的副作用。

图1. IL-12R的激活需要是PD-L1依赖的才是安全的。

2. YH010表现出比抗PD-L1抗体更强的抗肿瘤反应。

图2. 在人源化PD-L1 MC38结直肠癌同源模型中，YH010表现出比抗PD-L1抗体更强的抗肿瘤反应。

靶点简介

PD-L1（Programmed Cell Death-Ligand 1）是指程序性死亡受体1（PD-1）的配体。肿瘤细胞上PD-L1与T细胞上的PD-1结合启动T细胞的程序性死亡，降低T细胞活性而导致免疫系统下调，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。PD-L1免疫抑制剂的作用就是阻断肿瘤细胞和T细胞的抑制性结合，使T细胞能持续识别出肿瘤细胞并进行清除。

IL-12是由两个独立基因IL-12A (p35)和IL-12B (p40)编码的一种多效能细胞因子，它们以一种活性异源二聚体(p70)或p40的同型二聚体(p80)形式存在。主要由抗原刺激的树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞产生。其受体由IL12RB1和IL12RB2组成。

IL-12是先天抵抗和适应性免疫的重要调节因子。IL-12参与了初始T细胞向Th1细胞的分化，被认为是T细胞刺激因子，可诱导T细胞增殖。同时可以增强对细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)的激活以及增加干扰素IFN-γ的产生。由于其促炎和免疫调节的能力，它可以使肿瘤由“冷”变成“热”。

IL-12是一种前景广阔的抗肿瘤药物。然而，未经修饰的IL-12可能无法特异的在肿瘤微环境中累积，使其药效受到限制，并可能导致免疫相关副作用。因此，对IL-12进行修饰或与其他靶点药物联合使用，也许可以提高其有效性并克服安全性问题。